肺癌合并脑出血的临床特点分析

　　肺癌合并脑出血的临床特点分析

　　覃克敏，秦超，梁志坚，陈莉，程道宾，陈基云，隆海银，邓添薪

　　摘要：目的 初步探讨肺癌合并脑出血患者的临床特点及可能的发病机制。方法 筛查2003年1月- 2016年12月在广西医科大学第一附属医院住院治疗的20 146例肺癌患者，其中肺癌合并脑出血45例，男28例，女1 7例，平均年龄(62.5±2.1)岁。回顾性分析肺癌合并脑出血患者的临床表现、实验室及影像学检查等临床资料。结果入选的45例合并脑出血患者均为急性起病，有不同程度的言语不清、肢体乏力等局灶性神经功能缺失症状和体征。有高血压等脑卒中危险因素患者1 9例(42.2%);39例(86.7%)脑出血部位累及大脑半球，其中脑叶出血多，为22例(48.9%)，绝大多数(41例，91. 1%)脑出血为单一出血灶。1 7例(37.8%)以脑出血为首发表现入院治疗，期间被首次证实患有肺癌。27例(60.O%)腺癌、9例(20.0%)鳞癌、5例(11.1%)大细胞癌。33例(73.3%)出现血浆癌胚抗原、癌抗原CA125、癌抗原CA199明显升高;27例(60.0%)肺癌处于中晚期，并且出现凝血功能障碍。结论 肺癌合并脑出血以多数患者肺癌处于中晚期，机体出现凝血功能障碍为特点，其发生机制可能与患者凝血功能障碍有关。

　　关键词：肺肿瘤;脑出血;大脑;血小板减少;癌胚抗原

　　脑出血是癌症患者常见并发症之。提示癌症本身有可能直接或间接导致脑出血发生，即癌症相关脑出血。新近研究显示，躯体癌症可通过脑内转移瘤的瘤内出血、癌症直接或间接导致患者血小板减少、纤溶系统激活、凝血功能障碍等途径导致癌症相关脑出血的发生。既往研究是以“癌症患者”为研究对象展开，得到的结论也具有癌症相关脑出血的共同特点。然而由于癌症细胞类型、生长部位、大小以及是否发生转移等情况多种多样，癌症导致脑出血的机制可能因癌症部位以及细胞类型不同而不同，因此，以特定某一类型的癌症为研究对象，可能更有利于其相关脑出血机制的研究。肺癌是癌症合并脑出血中常见的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌是危害居民生命健康的主要恶性肿瘤之一，2003--2007年全国第3次死因抽样回顾调查显示，肺癌居全部恶性肿瘤死因的首位6。广西是肺癌发病率较高的地区，2014年广西肺癌病死率为30. 96/10万，仅次于肝癌的37. 62/10万，严重危害本地区人民的健康。因此，积极开展肺癌合并脑出血的临床特点及发病机制的研究具有积极的意义。本研究回顾性分析2003年1月～2016年12月在广西医科大学第一附属医院住院治疗的肺癌合并脑出血患者的临床资料，初步探讨肺癌合并脑出血患者的临床特点及可能的发病机制，旨在提高临床上对本病的认识。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 筛查2003年1月～2 016年12月在广西医科大学第一附属医院住院治疗的肺癌患者20 146例，其中肺癌合并脑出血45例(22%)，男28例，女17例，平均年龄(62.5±12.1)岁。按照国际疾病分类ICD-10标准，先后以编码C34、C34、I61查询肺癌、肺癌合并脑出血患者的资料。原发性肺癌诊断和临床分期参照美国Detterbeck等8。的标准。脑出血参照2015年AHA/ASA修订的脑出血治疗指南诊断标准9。入组标准：收集经病理学检查确诊为肺癌，且尚未达到临床治愈标准，在住院治疗期间，突然出现头痛、或者肢体无力、木、言语不清等局灶性神经功能缺失表现，经头颅CT或MRI平扫及磁敏感加权成像证实颅内有可以解释症状的新发脑出血的患者;以及因新发脑出血就诊住院，在治疗期间首次确诊为肺癌的患者。所有患者均在脑出血后24 h行头颅CT或MRI平扫及增强检查，证实脑内病灶符合脑出血改变，并在脑出血的21 d再次复查上述检查，了解是否存在颅内转移癌征象;肺癌脑转移瘤的影像学诊断包括头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见TiWI中低、T,WI中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化;颅内肿瘤相关脑出血影像学诊断包括事先发现患者存在颅内转移瘤或者原发性肿瘤，并且脑出血位于瘤体所在位置，或者发现脑出血的血肿位于转移瘤或原发性肿瘤瘤体内。分别由对本研究不知情的肿瘤学、神经病学、神经影像学等专家各1名共同审核决定人选患者。排除标准：排除脑出血发生时肺癌确诊已经5年，且无证据表明复发、转移的非活动性肺癌患者;合并脑梗死等神经疾病以及临床资料不全患者。

　　1.2方法 收集患者病历记载的一般情况及高血压、糖尿病等传统脑卒中危险因素。收集包括肺癌的病理类型、临床分期、治疗方法等肺癌相关资料。收集主要症状、体征、出血部位及治疗措施等脑出血相关资料。同时收集包括血常规、凝血常规、聚体、血浆肿瘤标志物等血液学检查资料，收集包括心电图、心脏彩色超声、胸部CT、头颈部CT、MRI及血管造影等器械检查和病理学检查等资料。患者脑出血急性期的神经功能损伤程度使用美国国立卫生研究院卒中量表( NIHSS)评分。为了减少肺癌本身进展对机体活动能力的影响，在脑出血后30 d采用改良Rankin量表(mRS)评分评估日常生活活动能力。为了更好的描述患者血液系统凝血功能状况，参考Navi等的研究，当满足以下任意1项以上：血小板计数<100×10" 11，;凝血酶原时间(PT)>1 5 s;国际标准化比值>1.5;活化部分凝血活酶时间>45 s视为凝血功能障碍;将出现纤维蛋白原<2g/L和D二聚体>2.9lLg/I,视为弥散性血管内凝血( DIC)。

　　2 结 果

　　入选的45例患者中，有高血压等脑卒中危险因素患者19例(42.2%)，在确诊肺癌后5 d～18个月出现脑出血23例(51.1%)，另有17例(37.8%)先有脑出血表现，在住院治疗期间首次被确诊肺癌。肺癌的细胞类型以腺癌多，为27例(60.o%)、其次是鳞癌，为9例(20.0%)，大细胞癌5例(11.1%)。37例(82.2%)患者处于肺癌中晚期(Ⅲ或Ⅳ期)。所有患者均急性起病，有不同程度的言语不清、肢体乏力等局灶性神经功能缺失的表现，脑出血当日NIHSS评分2～28 (10.9±7.2)分，所有患者在脑出血当日行头颅CT检查，脑出血病灶多为单一病灶，为41例( 91. 10/)，7例(15.6%)肺癌脑转移瘤内出血2例(4.4%)。影像学检查显示，脑出血在脑叶22例(48.9%)，基底节10例(22.2%)，丘脑7例(15.6%)，幕下6例(13.3%)。

　　血液学检查显示，PT延长27例(60.0%)，血小板减少12例(26.7%)，DIC 3例(6.7%)，出现包括癌胚抗原(CEA)、癌抗原CA125、癌抗原CA199等肿瘤标志物水平明显升高33例(73.3%)。大多数患者(30例，66.7%)针对脑出血采用内科保守治疗，仅有5例(11.1%)行手术治疗(血肿微创手术2例、开颅血肿清除术3例)，在3例开颅手术的患者中，出血部位组织活检病理学检查证实，脑内肿瘤均为肺腺癌来源的.性细胞。脑出血发生30 d时，mRS评分0～1分5例(11.1%)，mRS评分2分7例(15.6%)，mRS评分3～5分22例(48.9%)，死亡11例(24.4%)。

　　3讨 论

       脑出血是癌症患者的常见并发症之一。躯体癌症患者脑出血的风险较正常人升高。Zollor等L13]研究发现，肺癌在确诊后的6个月内、6个月～5年脑出血发病率分别为2.2%、1.3%，明显高于正常人群，这提示肺癌相关脑出血的存在。本研究发现，肺癌患者住院期间脑出血发生率为0.22%，大多数患者发生脑出血多在肺癌确诊后18个月内，显示肺癌合并脑出血在时间卜的特点。本研究中，部分患者以脑出血发表现而人院，入院前并无明显不适，在住院治疗期间才首次被确诊为肺癌。既往报道显示，包括肝癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌以及血液系统恶性肿瘤患者均可能以脑出血为首发表现。提示临床上遇到发病原因不明的脑出血患者，可能有必要进行针对包括肺癌在内的、躯体潜伏的癌症筛查，以免漏诊。本研究发现，肺癌合并脑出血以脑叶、基底节出血多见，短期预后不良，与上述研究结果相似，提示临床卜需积极探索改善肺癌合并脑出血患者预后的措施。

　　本研究肺癌合并脑出血患者中，部分存在高血压等脑卒中危险因素，其脑出血的发生机制可能与常见高血压脑出血相似。然而，本研究患者中，多数并不存在上述脑卒中的危险因素，其脑出血的发生机制可能与肺癌有关，即肺癌相关脑出。2010年Navi等研究发现，癌症脑内转移瘤的瘤内出m、凝血功能障碍是癌症患者发生脑出血的主要原凶。本研究7例肺癌脑转移患者中，2例发生转移瘤内出血，提示肺癌脑转移只是肺癌相关脑出血的危险因素之一，肺癌相关脑出血仍存在其他潜在的致病途径。新近研究显示，癌症患者脑出血与血小板减少、纤溶系统激活、DIC等有关心。本研究多数患者存在血小板减少、DIC、凝血功能异常等情况，表明肺癌相关脑出血的机制可能与一述机制相似。

　　值得注意的是，虽然本研究在脑出血症状出现后不久通过CT和MRI扫描排除可能引起局灶性神经功能缺损表现的脑梗死，但是需警惕脑梗死后出血转化的情况。既往报道发现，肺癌患者存在非细菌性血栓性心内膜炎( NBTE)而出现心腔内血栓，终因心脏栓子脱落导致脑梗死发生并继发腑出血。本研究患者虽然未检测到NI3TE的存在，但仍需高度关注此类现象的发生，同时表明，NBTE可能是肺癌相关脑出血的潜在机制之一。

　　本研究患者中，多数存在CEA、CA125、CA199等肿瘤标志物水平显著升高，与其他癌症相关脑出血的研究结果相似。这些肿瘤标志物均是肺癌细胞分泌到血中的黏性蛋白样物质，其是否会与肺癌患者脑出血发生有关仍未明确。既往研究发现，血浆CA125水平升高与包括肺癌在内的癌症患者脑梗死发生有关。此外，动物研究显示，癌细胞分泌物进入血流与中性粒细胞产生相互作用，激活血小板，导致血管内大量微血栓的形成。与此同时，本研究多数患者肺癌处于中晚期，是否可以依据上述研究，推测在癌症尚处于较早的阶段时，患者血浆CEA、CA125、CA199等肺癌肿瘤标志物与中性粒细胞相互作用，激活血小板，导致血管内大量微血栓的形成，引起血液高凝状态并终导致脑梗死的发生;然而癌症晚期，由于上述病理过程持续存在导致血小板耗竭，患者血液系统处于易出血状态，进而导致脑出血的发生，这值得今后更深入的研究。

　　某些常用化疗药物是癌症患者脑出血的高危因素。肺癌的化疗药物是否增加患者脑出血风险，尚有待观察。此外，本研究中，肺癌细胞类型以腺癌多见，提示肺腺癌可能更易发生脑出血;同时大多数患者肺癌处于中晚期，这提示肺癌进展可能增加肺癌发生脑出血的风险。

　　本研究仅仅是回顾性分析，人选患者例数偏少，所有患者均缺少脑出血前的头颅CT或MRI等资料，尚未完全排除颅内原发肿瘤导致脑出血可能是本研究的不足，全面阐述肺癌相关脑出血的临床特点及发病机制尚待今后更深入的研究。