低密度脂蛋白胆固醇变异性对老年认知功能的影响

　　低密度脂蛋白胆固醇变异性对老年认知功能的影响

　　王会芳，王新国，周婷婷，李云鹏，王雷清

　　摘要：目的 探讨LDL-C变异性对老年认知功能的影响。方法 筛选济南市章丘区年龄≥60岁老年人436例，根据LDL-C变异性三分位分为低分位组143例、中分位组151例和高分位组142例。检测受试者血脂水平，并采用简易智能状态检查量表(MMSE)评估认知功能。结果 3组年龄、男性、吸烟、受教育水平、TC、LDI,-C及LDI,-C变异性水平比较，差异有统计学意义(P<o. vs="" 05]。高分位组mmse评分变化值明显高于低分位组，差异有统计学意义(p="0.004)。Spearman分析显示，LDI.-C变异性与MMSE评分变化值呈负相关(P<0.01)。校正混杂因素后，logistics回归分析显示，LDI)一C变异性是认知功能损伤的独立危险因素(P<0.05)，高分位组发生认知功能损伤的危险为低分位组的2. 551倍(P<0.05)。结论高LDL-C变异性是老年人认知功能损伤的独立危险因素。

　　关键词：胆固醇，I，DL;认知障碍;高血压;高血糖症

　　认知功能损伤严重影响老年人的生活质量和生存状况，给社会及家庭带来沉重的负担[1-2]。LDL-C变异性是指在一定时间段内的LDL-C波动幅度，与环境因素、个体因素、遗传水平、生活习惯等因素有关口]。有研究显示，老年人血脂水平，特别是LDL-C，及高血压、血糖代谢异常等与认知功能损伤密切相关，但LDL-C变异性与老年人认知功能损伤的关系目前尚不清楚[4-5]。本研究拟对436例老年人进行前瞻性随访，探讨LDL-C变异性与认知功能损伤的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 筛选2012年9～12月在山东省济南市章丘区年龄≥60岁老年人436例，其中男性201例，女性235例，年龄60～84(69. 39±6.31)岁，根据LDI.-C变异性三分位分为低分位组143例、中分位组151例和高分位组142例。排除标准：(1)年龄<60岁。(2)简易智能状态检查量表(MMSE)评分<24分。(3)神经系统疾病或其他严重的内科疾病，如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、脑梗死等。(4)阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、抑郁症、头部外伤史。(5)服用可能影响认知能力的药物。本研究经山东省医学科学院基础所伦理委员会审查并批准。所有受试者均签署知情同意书。

　　1.2 -般资料的收集 收集身高、体质量、年龄、性别、吸烟、饮酒、受教育水平、MMSE评分、血压、血压变异性、血脂、血糖等资料。随访1次/6个月，检测LDL-C水平1次/6个月，评估认知功能1次/12个月。有效测量时间不满36个月的剔除。

　　1.3认知能力评估 采用MMSE评分，调查均由固定的医师完成。在每次调查前，均对调查医师进行系统、严格的培训。在预测试中经信度检验，一致性良好。MMSE评分包括7个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力、计算力、延迟记忆、语言、视空间。MMSE评分共30项题目，每项回答正确得1分，错误不计分。随访中任意1次MMSE评分≤23分或2次随访MMSE评分下降≥3分判定为存在认知功能损伤[5]。

　　1.4血生化检测 受试者提前禁食12 h，次日空腹采集静脉血10 ml。血浆分离后3h内送生化实验室或超低温冷藏。采用日立7060全自动生化检测仪检测TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖。基线和6次随访LDL-C水平的标准差表示LDL-C变异性，基线和6次随访血压的平均值和标准差分别表示血压水平和血压变异性。LDL-C变异性三分位法：LDL-C标准差<0: 63为低分位、I。DI。-C标准差0. 63～0.79为中分位、LDL-C标准差≥0.80mmol/L为高分位。

　　1.5统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis非参数检验，组间两两比较采用￡检验或Bonferroni法，计数资料以百分率表示，采用xz检验，相关分析采用Spearman等级相关分析，采用logistics和Cox回归分析I。DI。-C变异性对认知功能损伤的影响，P<o. p="" 05为差别有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 3组一般临床资料比较LDL-C变异性的平均值为(0. 72±o.20) mmol/L。3组饮酒、体质量指数、高血压、糖尿病、TG、HDL-C、空腹血糖、MMSE评分、收缩压、舒张压、收缩压变异性及舒张压变异性水平比较，无统计学差异(P>0.05)。3组年龄、男性、吸烟、受教育程度、TC、LDI。一C及I。DL-C变异性水平比较，差异有统计学意义(P<o. p="" 05，表1)。<="" 05，p<o.="" 05，p<0.="" 01)。高分位组年龄及ldi_-c变异性水平明显高于中分位组，差异有统计学意义(p<o.="" 01)。与低分位组比较，中、高分位组男性、吸烟、ldi。-c变异性水平及高分位组年龄明显升高，中、高分位组ldl-c水平明显降低，差异有统计学意义(p

　　2.2认知功能变化及其与LDL-C变异性的相关性分析低、中、高分位组后1次随访的MMSE评分、认知功能损伤发生率、MMSE评分变化值比较，差异有统计学意义[(27. 88±1.329)分vs (27. 79±1. 36)分vs (27. 45±1.345)分，7.0% vs 10. 6%u515. 5%，(-1. 02±0.99)分vs(-1. 22±1.00)分vs(-1. 44±1.02)分，P<0.05]。高分位组MMSE评分变化值明显高于低分位组，差异有统计学意义(P=0.004)，中分位组和低分位组MMSE评分变化值无统计学差异(P>0.05)。Spearman相关性分析显示，LDL-C变异性与MMSE评分变化值呈负相关(r一-0.171，P=0.00)。

　　2.3 logistics回归分析 以连续变量LDL-C变异性为自变量，以是否出现认知功能损伤为因变量进行logistics回归分析，校正年龄、性别、吸烟、饮酒、体质量指数、受教育程度、血压水平、血压变异性、基线血脂、基线空腹血糖等}昆杂因素后，LDL-C变异性是认知功能损伤的独立危险因素(p=1.711，95%CI:1. 074～28. 504,P=O. 041).

　　表1 3组一般临床资料比较

　　项目 低分位组(143例) 中分位组(151例) 高分位组(142例) 检验值 P值

　　年龄(岁，i士s) 68. 71±6.18 68. 94±5.86 70. 54±6.76ab 3.770 0.028

　　男性[例数(%)]43 (30.1) 79(52. 3)a79(55. 6)a 22. 841 0.000

　　吸烟[例数(%)]27(18.9) 51( 33.8)a 41(28. g)a 8. 475 0.014

　　饮酒[例数(%)]52(36.4) 74(49.O) 67(47.2) 5.485 0.065

　　受教育程度[例数(%)]

　　小学及以下

　　中学

　　大专及以上

　　体质量指数( kg/m2，;±s)

　　高血压[例数(%)]

　　糖尿病[例数(%)]

　　TC( mmol/L，x±s)

　　TG( mmol/L，x±5)

　　HDL-C(mmol/I。，x±s)

　　LDL-C(mmol/I.，x土s)

　　空腹血糖( mmol/L，x±5)

　　MMSE评分(分，i士s)

　　LDL-C变异性(mmol/L，i±s)

　　收缩压(mm Hg，x±s)

　　舒张压(mm Hg，x士s)

　　收缩压变异性(mm Hg，i土s)

　　121(84. 6) 100(66. 2) 83(58. 5) 24. 447 0. 000

　　13(9.11) 28(18. 6) 39(27. 4) 16. 061 0. 000

　　9(6. 29) 23(15. 2) 20(14.1) 6. 519 0. 038

　　27. 76士3. 78 27. 42+3. 61 26. 70+3. 25 1. 560 0. 190

　　77(53. 8) 83(55. 0) 81(57. 0) . 0. 303 0. 830

　　12(8. 4) 16(10. 6) 16(11. 3) ' 0. 714 0. 700

　　4. 66±0. 47 4. 50+0. 70a 4. 38+0. 86 5. 353 0. 004

　　1. 47+0. 46 1. 45+0. 46 1. 39土0. 41 1. 553 0. 296

　　1. 26+0. 24 1. 28+0. 24 1. 28士0. 22 0. 323 0. 697

　　2. 73+0.46 2. 551-0. 70a 2. 47+0. 93a 4. 474 0. 008

　　4. 89±0. 68 4. 94+0. 69 4. 98+0. 64 0. 353 0. 497

　　28. 92土0. 98 29. 01+0. 91 28. 89土1. 07 0. 403 0. 584

　　0. 51+0. 09 0. 71+0. 05a 0. 94+0. llab 831. 464 0. 000

　　126. 60+4. 54 ' 125. 49+4. 30 125. 92+3. 86 1. 978 0. 071

　　70.10+4. 03 69. 86+3. 78 70. 31+3. 39 0. 241 0. 587

　　8. 92+2. 60 9. 02+2. 74 9. 52+2. 96 2. 413 0.143

　　舒张压变异性(mm Hg,x土s) 7.10±2.21 7.03土2.41 6.95±2.17 0.208 0.860

　　注：1 mm Hg=0.133 kPa;与低分位组比较，aP<o. p="" 05<="" 05,与中分位组比较，r)p

　　2.4 Cox回归分析 随访36个月期间，共49例受试者出现认知功能损伤，低分位组、中分位组、高分位组出现认知功能损伤的例数分别为10例、16例、23例。校正年龄、性别、吸烟、饮酒、体质量指数、受教育程度、血压水平、血压变异性、基线血脂、基线空腹血糖等混杂因素后，中分位组发生认知功能损伤的危险为低分位组的1. 699倍(HR一1.699，95%

　　CI:O. 749～5. 412，P=0.204)，高分位组发生认知功能损伤的危险为低分位组的2. 551倍(HR一2. 551,95%CI:1. 154～5.637, P=0.021).

　　3讨论

　　LDL-C变异性是指LDL-C在一定时间段内的波动幅度。流行病学资料显示，循环中LDL-C水平升高是轻微认知功能损伤发生的危险因素。但另有研究结果表明，LDL-C偏低也可引起认知功能损伤[11-12]。

　　本研究采用随访LDL-C的标准差表示其变异性，结果显示，高LDL-C组变异性明显高于低变异性者。在校正相关混杂因素后，高分位组发生认知功能损伤的危险是低分位组的2. 551倍。Smit等嘲与Meusel等[13]研究显示，LDL-C变异性与受试者的注意力、记忆力密切相关。同时，还发现LDL-C变异性与受试者脑血流量变化及脑白质损伤显著相关，而脑血流量变化及脑白质损伤是认知功能障碍的重要危险因素。相关研究证实，LDL-C变异性与受试者的语言能力、计算能力存在关系，且LDL-C变异性与血流速度及心血管疾病明显相关，而血流速度及心血管疾病也是轻度认知功能的危险因素。这表明LDL-C变异性升高可引起认知功能的损伤[14]。

　　LDL-C主要功能是从肝脏将TC运送到全身细胞和组织以供利用。当LDL-C过量时，其携带的TC将积存在动脉壁上，使动脉硬化及斑块形成，管腔狭窄，血流受阻，导致脑部血供应不足，引起脑血管发生缺血性病变，终引起认知功能损伤。LDL-C水平偏低时会引起脂肪肝等一系列肝损伤，肝脏解毒功能受损，体内毒素在血液中含量大大增加，大分子毒性物质会使血液黏稠，血流缓慢，后停滞在人体的毛细血管中，造成慢性缺血，引起认知功能损伤[16]。

　　研究表明，年龄、性别、受教育水平及吸烟均是影响老年人认知功能减退的重要影响因素[19]。本研究中，高分位组受试者年龄显著高于低和中分位组，高、中分位组男性及吸烟比率显著高于低分位组，3组受教育程度差异显著，这可能会导致研究结果出现偏倚，降低结论的可信度。人选者来源于济南市章丘区，可能造成了样本代表性不足，导致了MMSE评分略高于国内外研究MMSE评分[20]。为减少偏倚，提高结果可信度，在logistics及Cox回归分析模型中，性别、年龄和吸烟均引入，剔除了其对结果造成的影响。在校正这些相关因素后，LDL-C变异性仍独立影响受试者认知功能的改变。

　　综上所述，LDL-C变异性是老年人认知功能损伤的重要危险因素，在加强血脂管理时要重视血脂的变异性，在调脂疗时注意控制其波动，防止或减少相关靶器官损害的发生。

　　参考文献

　　[1]Eshkoor SA, Hamid TA, Mun CY, et al. Mild cognitive impairment and its management in older people[J]. Clin Interv Aging, 2015 ,10 : 687-693.

　　[2]Smit RA, Trompet S, Sabayan B, et al. Higher visit-to-visit low-density lipoprotein cholesterol variability is associated with lower cognitive performance,lower cerebral blood flow, ancl greater white matter hyperintensity load in older subjects[Jl. Circulation, 2016, 134 ( 3 ) : 212-221.

　　[3]Zanchetti A,Liu L,Mancia G, et al. Blood pressure and lowden-sity lipoprotein-cholesterol lowering for prevention of strokes and cognitive decline: a review of available trial evidence[J]. J Hypertens, 2014, 32 ( 9) : 1741-1750.

　　[4]van Middelaar T,van Dalen JW,van Gool WA,et al. Visit-to visit blood pressure variability and the risk of dementia in older people[J]. J Alzheimers Dis, 2018, 62 ( 2 ) : 727-735.

　　[5]Ke LY,Stancel N,Bair H,et al. The underlying chemistry of electronegative LDL's atherogenicity [Jl. Curr Atheroscler Rep,2014 ,16 ( 8) : 428.

　　[6]Descamps (), Tomassini JE, Lin J, et al. Variability of the LDL-C lowering response to ezetimibe and ezetimibe+ statin therapy in hypercholesterolemic patients[J]. Atherosclerosis,2015 ,240 ( 2 ) : 482-429.

　　[7]Sathyapalan T,Atkin SL,Kilpatrick ES. LDL cholesterol variability in patients with type 2 diabetes taking atorvastatin and simvastatin:a comparison of two formulae for LDL-C estimation[J]. Ann Clin Biochem, 2015 , 52 ( Pt l) : 180-182.

　　[8]Bangalore S,Breazna A,DeMicco DA,et al. Visit-to-visit lowdensity lipoprotein cholesterol variability and risk of cardiovascular outcomes:insights from the TNT trial[J]. J Am CoIl Cardiol, 2015 , 65 ( 15 ) : 1539-1548.

　　[8]Ward JL, Harrison K, Viner RM, et al. Adolescent cohorts assessing growth,cardiovascular and cognitive outcomes in low and middle-income countries[ Jl. PLoS ()ne, 2018, 13(1):e0190443.

　　[9]Koyama A,Stone K,Yaffe K. Serum oxidized low-density lip oprotein level and risk of cognitive impairment in older women[J]. Neurobiol Aging,2013,34(2):634-635.

　　[10]Alfred T, BerrShlomo Y, Cooper R, et al. Associations between APOE and low-density lipoprotein cholesterol genotypes and cognitive and physical capability: the HAI_Cyon programme[J]. Age( Dordr), 2014, 36(4):9673.

　　[11]Meusel LC,Anderson ND,Parrott MD,et al. Brain function is linked to LDL cholesterol in older adults with cardiovascular risk[J].J Am Geriatr Soc, 2017, 65(2):e51-e55.

　　[12]Yogi-Morren D,Galioto R,Strandjord SE,et aL Duration of type 2 diabetes and very low density lipoprotein levels are as sociated with cognitive dysfunction in metabolic syndrome[J]. Cardiovase Psychiatry Neurol, 2014, 2014: 656341.

　　[13]Abete P,Della-Morte D,Gargiulo G, et al. Cognitive impairment and cardiovascular diseases in the elderly.a heart-brain continuum hypothesis[J]. Ageing Res Rev,2014, 11 (18): 41-52.

　　[14]Yaffe K, Vittinghoff E, Pletcher MJ, et al. Early adult to midlife cardiovascular risk factors and cognitive function[J].Circulation, 2014 ,129 (15): 1560-1507.

　　[15]London ED. Consequences of adolescent smoking: cognitive performance,brain function,and policy implications[J]. Biol Psychiatry,2015, 78(9):596-597.

　　[16]Horvat P, Richards M, Kubinova R, et al. Alcohol consumption ,drinking patterns,and cognitive function in older Eastern European adults [J]. Neurology, 2015, 84(3):287-295.

　　[17]Hogenkamp PS,Benedict C,Sjogren P,et al. Late-life alcohol consumption and cognitive function in elderly men[J]. Age( Dordr) ,2014, 36 (1): 243-249.

　　[18]刘杰，黄宇玲，宋路，等，中老年人群不同长时收缩压变异性指标与认知功能的关系[J].中华心血管病杂志，2016，44(6)：548-554.

　　[19]Watanabe J,Ogata T, Hamada 0, et al. Improvement of cognitive function after carotid endarterectomy--a new strategy for the evaluation of cognitive function[J].J Stroke Cerebrovase Dis, 2014, 23(6):1332-1336.