多囊卵巢综合征排卵障碍82例促排卵临床分析

　　多囊卵巢综合征排卵障碍82例促排卵临床分析

　　谢芸 吕君 王朝华

　　【摘要】目的探讨多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome，PCOS)为调整月经在妇科门诊促排卵的安全性、有效性。方法选取2015年4月至2017年4月西城区展览路医院和北京大学人民医院妇科门诊以不规律出血为主诉就诊，有生育要求的PCOS患者82例作为研究对象。观察其促排卵的用药及剂量、监测指标、扳机时机、月经恢复情况、妊娠率、不良反应发生率等。结果82例PCOS患者中促排卵后临床妊娠率20.00%( 34/170)，月经正常率91.17%( 155/170)，不良反应发生率为7.05%( 12/170)，其中恶心3例，呕吐2例，肝功能异常2例，黄素化囊肿2例，轻度卵巢过度刺激综合征3例，均自行缓解。妊娠是否成功与指导同房日或hCG日优势卵泡大径线≥2.0 cm( P= 0.001.OR - 10.507，95% CI:2.650～41.658)、透明(P= 0.001，OR=8.749, 950/0 CI: 2.530～30.261)、子宫内膜厚度≥7 mm(P- 0.008.OR= 9.347，95U/o CI: 1.796～48.635)及A型子宫内膜(P= 0.044, OR - 2.917，95% CI: 1.029～8.269)相关;与卵泡张力关系不大，与是否可见卵丘无关( P= 0.227)。结论伴不规律出血的多囊卵巢综合征患者在妇科门诊开展促排卵治疗安全、有效。在促排卵超声监测时掌握优势卵泡大小、透亮度及子宫内膜厚度、形态与妊娠是否成功相关。

　　【关键词】不规律阴道出血;多囊卵巢综合征;促排卵;监测卵泡

　　多囊卵巢综合征( polycystic ovarian syndrome，PCOS)在世界范围内的患病率6.8～180/0[1]，约占排卵障碍性不育的75010[2]。临床表现多样，核心症状为月经不规律、稀发排卵或无排卵、雄激素生化指标增高或临床高雄表现、超声下卵巢多囊表现。临床经过调整月经、生活干预、降低雄激素、降胰岛素抵抗后，不规律出血的PCOS患者止血后促排卵治疗，对有生育要求的患者促排卵也是指南推荐的有效治疗之。由于患者意愿，或医疗条件原因，往往由妇科门诊承担促排治疗。本研究收集妇科门诊不规律出血为主诉就诊的PCOS患者，对其中排卵障碍且有生育要求的82例患者进行促排卵治疗，对其妊娠结局及安全性进行总结分析。

　　资料与方法

　　一、研究对象

　　选择2015年4月至2017年4月因不规律出血就诊于北京市西城区展览路医院和北京大学人民医院妇科门诊患者，符合PCOS诊断，有排卵障碍且有生育要求的82例患者，调经后促排卵共170个周期。患者年龄( 29.60±2.31)岁、不孕年限( 3.22±2.11)年;促排卵开始体质指数( BMI)(23.86±3.90) kg/m2、月经第2～4天或停经时卵泡刺激素( FSH)(5.85±1.38) U/L、黄体生成素( LH)(9.88 +3.89) U/L。雌激素( E2)(209.01±12.37) pmol/L、基础睾酮(T)( 2.05±1.38) nmol/L。排除病史中有明确输卵管堵塞及配偶精液异常者。

　　二、诊断标准

　　1.月经异常诊断：参照2014年中国异常子宫出血诊断与治疗指南[4]。中国正常月经的范围：周期频率21～35 d.规律性<7d(近一年的周期之间变化)，经期长度3～7 d，经期出血量5～80 ml，任何一条不符合为月经异常。

　　2.PCOS诊断标准：采用2003年鹿特丹标准[5]：稀发排卵或无排卵(O);有高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症(HA);及超声卵巢多囊改变(P);3项中至少符合两项并排除其他高雄激素病因。依据美国国立卫生院( NIH)2012年新指南推荐将PCOS患者分四型：I型：O+HA+P 30例(36.58%); Ⅱ型：O+HA 7例( 8.55 010);Ⅲ型：HA+P 4例患者小卵泡排卵及黄体不足( 4.88U/o);Ⅳ型：O+P。

　　三、治疗方案

　　1.预处理：采集病史，检查肝肾功能、血脂、血压、空腹血糖及胰岛素、甲状腺素功能。体质指数( BMI)≥25 kg/m2的患者减重;胰岛素抵抗指数( HOMA-IR)≥2.69m服用二甲双胍(北京利龄恒泰药业有限公司)。高雄患者口服避孕药3～6个周期。

　　2.促排卵：①月经或撤退性出血的第5天口服枸椽酸氯米芬(CC，塞浦路斯高特制药有限公司)50～100 mg/d，连续5 d;月经第10天开始动态阴道超声监测卵泡大小及子宫内膜情况。优势卵泡成熟有排卵但未受孕者，下周期原方案或酌情增加CC剂量继续促排卵。②促排卵至月经第35 d无优势卵泡生长给予黄体酮撤退出血放弃周期，撤血第5天CC加量直至150 mg/d。③CC加量后仍无优势卵泡者，第3周期CC+尿促性素(HMG，珠海集团丽珠制药厂)75 U/d，肌内注射Sd，根据卵泡生长情况HMG小剂量递增，直至出现优势卵泡。④子宫内膜过薄改用来曲唑(LE，江苏恒瑞医药)2.5～5.0 mg/d替代。如卵泡>16 mm子宫内膜仍< 6.5 mm，酌情予以戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳医药保健品有限公司)或雌二醇(美国Abbott Biologicals B.V)促进内膜生长。

　　3.扳机时机和超声监测：当主导卵泡成熟(直径达到18—22 mm)，结合子宫内膜及卵泡成熟情况指导同房时机，必要时给予hCG 5 000～8000 U肌内注射促卵泡排。hCG日阴道超声监测子宫内膜的厚度，并按Gonen等将子宫内膜分为A、B、C三型：36 h后超声监测有无排卵。hCG隔日口服地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V)20 mg/d，10～14 d后检测血B -hCG>5 U/L则继续服药。hCG(+)者在hCG扳机或指导同房日后4~5周超声检查官腔内可见卵黄囊视为临床妊娠。

　　4.取消周期：①注射HMG 14天优势卵泡未出现或发育迟缓与子宫内膜严重不同步者;②阴道超声提示大于18 mm的卵泡>3个者;③月经第35天无优势卵泡者。

　　四、观察指标

　　观察指标包括：①治疗结束后3个月经是否规律;②阴道超声监测卵泡大小、个数、张力、透亮度、是否可见卵丘、子宫内膜厚度及分型;③优势卵泡成型后是否排卵(排卵率);④单卵泡率、临床妊娠率、OHSS发生率、多胎妊娠率及药物不良反应率。

　　五、统计学方法

　　数据采用SPSS 20.O(IBM，Armonk，NY)软件进行统计学分析，符合正态分布计量以均数±标准差表示，非正态分布数据采用中位数和四分位数表示;计数资料用率或构成比表示，计数资料组间比较采用X2检验。采用单因素、多因素logistic回归分析妊娠失败的影响因素，单因素logistic回归有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，选择前进法进行多因素logistic回归模型自变量筛选。以P< 0.05为差异有统计学意义。

　　结 果

　　一、促排卵临床结局

　　82例PCOS患者，共促排卵170周期，排卵率72.35%( 123/170)，单卵泡率59.410/0( 101/170);OHSS l.760/0( 3/170)，为胃胀，下腹不适，B超检查卵巢增大约4 cm'，盆腔少量积液，经门诊观察缓解;临床妊娠率20.OOU/o( 34/170)，多胎妊娠率11.760/0( 4/34)，2例双胎妊娠，2例三胎妊娠。34例临床妊娠中流产3例，早产5例，足月妊娠分娩18例，失访5例，1例仍在随访中。不良反应发生率7.05u/o(17/170)，恶心3例，呕吐2例，肝功能异常2例，黄素化囊肿2例，OHSS 3例，均门诊治疗或自行缓解。6例患者优势卵泡≥3个，2例患者未遵医嘱自行同房后三胎妊娠，1例经生殖中心减胎单胎至足月妊娠，.另一例拒绝减胎失访。2例生殖中心取卵行IVF-ET，其中1例妊娠足月分娩。

　　二、不同黄体生成素患者的妊娠结局

　　LH>10 U/L 40例(48.78U/o)， 促排卵93个周期( 54.700/0)，无优势卵泡20个周期(21.50%)，临床妊娠14例;LH<10 U/L 42例(51.21%)，促排77个周期(45.29%)，无优势卵泡16个周期( 20.77U/o)，临床妊娠率17例。两组患者临床妊娠差异无统计学意义( X2= 1.344，P= 0.246)。

　　三、超声检测指标

　　指导同房日或hCG日主导卵泡及内膜条件(大径线、卵泡张力、透亮度、卵丘、子宫内膜厚度、内膜分型)与妊娠结局的的单因素、多因素logistic回归分析结果，见表1。

　　表1 妊娠失败风险的单、多因素logistic回归分析结果

　　变量

　　妊娠失败

　　(n=48)

　　妊娠成功 单因素分析

　　多因素分析

　　(n=34 ) OR(95U/oCI) P值 OR(950/oCI) P值

　　张力

　　差或尚可

　　好

　　透亮度

　　浑浊或欠透亮

　　透亮

　　子宫内膜厚度( mm)

　　≤6.9

　　≥7

　　子宫内膜分型

　　非A型

　　A型

　　卵泡大径( cm)

　　<2.O

　　≥2.0

　　卵丘

　　未见

　　可见

　　9.347 ( 1.796~48.635 ) 0.008

　　2.917 ( 1.029~ 8.269 ) 0.044

　　12.016 ( 3.431~42.074 ) < 0.001 10.507 ( 2.650~41.658 ) 0.001

　　1.777(0.777~4.516) 0.227

　　0 Ln 7 00 Ln O r- oo O rr)

　　[- c\] 5 rn c\l r- h0 2 5 -f

　　四、随访结果

　　促排未成功或妊娠结束后观察3个月月经恢复月经76例，随访3个月70例月经规律( 92.100/0);6例月经稀发或不规律出血(7.89%)，失访5例，1例妊娠随访中。

　　讨 论

　　一、PCOS患者排卵障碍的处理

　　排卵障碍异常子宫出血( AUB-O)占AUB 49%，PCOS患者多发。其处理原则是止血后调整月经周期，对有生育要求的患者，可促排卵治疗[9]。但应严格掌握指征。适应证：①不规律出血已治疗;②子宫内膜无过度增生;③肝肾功能正常;④肥胖患者减重至BMI指数接近正常;⑤胰岛素抵抗患者行预处理。本研究进行时采纳HOMA-IR< 2.69后开始促排。2018年新版指南认为HOMA-IR不能有效诊断胰岛素抵抗，建议推行OGTT筛查。禁忌证：不宜妊娠的疾病。如3个促排卵周期未妊娠，应考虑其它不孕因素，建议患者转生殖中心。

　　二、妇科门诊促排卵治疗的安全性和有效性

　　本研究82例排卵障碍PCOS患者，促排卵170周期，排卵率72.35%，单卵泡率59.41u/o，临床妊娠率20.000/0，多胎妊娠率11.760/0。OHSS1.76u/o，均为轻度OHSS，经门诊观察缓解;4例多胎妊娠。不良反应总发生率7.05 010，均未住院，在门诊治疗或自行缓解。氯米芬促排卵无效的患者采用二线的促排卵药物尿促性素( HMG)、尿促卵泡素或重组卵泡刺激素( rFSH)等[10]。需严密监测和预防OHSS。本研究3例轻度OHSS及4例多胎妊娠均为CC+HMG促排卵患者，即时转高危产科或生殖中心诊治。提示应严格掌控药物的递升方案，取消周期的指征。

　　三、成功妊娠的几个关键因素

　　本研究中，妊娠成功与否与hCG日主导卵泡大径线是否≥2.0 cm(P= 0.001)、卵泡是否透亮( P=O.OOl)、子宫内膜厚度是否≥7 mni(P= 0.008)，子宫内膜是否为A型(P= 0.044)相关;在把握时机时因充分重视。与是否可见卵丘无关(P= 0.227)，在观察时可以忽略。成熟卵泡张力在单因素分析时P< 0.001，但在多因素分析中被筛除，提示该因素对妊娠结局的影响较小。

　　对于LH>10 U/L患者，按辅助生育指南促排卵前口服避孕药降低LH值。本研究高LH患者在促排卵前均给与1～3个周期的避孕药预处理，LH都有不同程度的下降，但并没有强求必须达到10 IU/L以下。两组妊娠结局无明显差异( P= 0.246)，提示不必强求LH <10 U/L开始促排卵。

　　总之，在妇科门诊对排卵障碍有生育要求的PCOS患者开展促排卵治疗是安全，有效的。促排卵超声监测时注意主导卵泡大小、透亮度及子宫内膜厚度、形态，这些指标与妊娠成功与否相关。

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