重视薄型子宫内膜对生育的影响

　　重视薄型子宫内膜对生育的影响

　　子宫内膜容受性(endometrial receptivity，ER)即子宫内膜对植入胚胎的接受能力，是胚胎能否成功种植的关键。在自然月经周期排卵后的6～9 d，或黄体生成素(LH)峰的7～10 d为胚 种植窗期，此时子宫内膜就像“土壤”一样接受 胎的种植;虽然近年来分子生物学及蛋白组学评估ER的研究有了极大的进展，但由于其有创性及研究的局限性在临床上并没有得到大规模应用。目前可通过阴道超声对子宫内膜的形态学进行检查，包括子宫内膜厚度( endometrial thickness，EnT)、子宫内膜形态( endometrial pattern，EnP)、子宫内膜下血流( sub-endometrial blood fiow)，而其中子宫内膜厚度目前已被确认为判断ER的关键指标。

　　薄型内膜(thin endometrium)是指在卵泡成熟日，通过超声检查EnT<7 mm[2]，也有些研究将EnT定义为7 rrirri[3]。研究显示，薄型内膜均提示子宫内膜容受性差，胚胎种植率差、患者的受孕率低、流产率高、活产率低[4]。通过对使用辅助生殖技术生育妇女的研究发现，薄型内膜在这部分患者的发病率为2.4U/o[2]，虽然人数不多，但是会导致反复的胚胎种植失败，给患者身心带来极大痛苦。

　　薄层子宫内膜在临床中对受孕是很不利的，目前还不能确切地清楚子宫内膜异常如何导致受孕概率降低，但可以推测，胚胎越接近活性氧丰富的基底层可能越不利于胚胎发育和植入[5]，或者是薄层子宫内膜可能没有足够的“土壤”来维持“种子”的发芽和“茁壮”生长。

　　一、薄型子宫内膜的病因及对生育的影响

　　薄型子宫内膜对生育影响大，近年来受到国内外的普遍重视，主要有两方面：

　　首先，大部分薄型子宫内膜是可以预防的。虽然年龄和一些促排卵药物可以导致子宫内膜薄，但是绝大多数的成因与官腔操作及感染相关。妇产科经常性的官腔操作本身就可能损伤子宫内膜，操作不当可能造成永久性不可逆的内膜伤害，例如人工流产。据官方统计，我国每年有1 300万的人工流产手术量，居世界第一。从未生育女性所占的比例为49.7%，在放开二孩政策的今天，这就意味着超过650万的有生育要求的妇女有人工流产史，人工流产手术不当，子宫内膜搔刮过度、人工流产后继发感染均可能导致子宫内膜永久性损伤，形成日后的薄型内膜，给今后生育带来影响。

       同样，药物流产不当也可导致的感染损伤。所以采用各种途经宣传人工流产可能的伤害，传播避孕知识，在二胎政策放开的今天非常重要。官腔镜下子宫肌瘤切除、子宫内膜息肉摘除及穿透官腔的腹腔镜下子宫肌瘤切除术等都存在着损伤子宫内膜的可能性;近年来官腔镜手术越来越普遍，同样由于不孕或反复胚胎种植失败官腔操作次数增加，这些操作对于子宫内膜的负面影响目前还没有确切的数据，但是在临床上可看到此类患者的子宫内膜生长异常，所以，也要引起大家的高度重视。

　　急性或慢性官腔感染均可导致子宫内膜基层的破坏，生殖系统结核( genital tuberculosis，GTB)已成为影响发展中国家生育问题的一大难题，其可表现为多部位受累，例如官颈、子宫内膜、输卵管及卵巢等，对1 548例经临床病理证实生殖系统结核女性的病例资料进行分析，发现子宫内膜受累高达75.60/0[3]。子宫内膜结核造成官腔纤维化改变，导致内膜基底层修复障碍，胚胎难以种植。而其他病原体的生殖道感染，例如衣原体、淋病等同样会永久性损伤子宫内膜。

　　二、薄型子宫内膜的治疗

　　薄型内膜的危害性在于目前的治疗方法不尽人意，目前对于薄型内膜比较普遍的治疗是补充雌激素，然而由于内膜损伤和炎症导致的内膜薄，是由于损伤了子宫基底层而造成的，因此单纯补充雌激素效果并不理想。在自然月经周期，使用大量雌激素反而会影响卵泡发育，所以往往采用激素替代周期( hormone replace treatment，HRT)。有人使用大剂量长时间雌激素刺激内膜生长，外源性雌激素在一个周期使用到4～5周后冻融胚胎移植认为不影响胚胎种植和持续妊娠率，但是同时要注意长时间大剂量使用雌激素可能导致的血栓风险;同时遗憾地是部分患者即使使用了大剂量长时间的雌激素，由于子宫内膜基底层的损伤，内膜生长仍不理想。

　　在雌激素使用的基础上，人们也进行了薄型内膜辅助用药和其他治疗方法的探索，通过大数据的研究已证实，既往曾经使用的维生素E、己酮可可碱、阿斯匹林、hCG等均对提高子宫内膜厚度没有作用[6]。目前对于薄型内膜的辅助治疗仍在探索中，例如子宫内膜搔刮术、盆腔治疗仪、中医中药，虽然已有一些单个中心的随机对照研究认为有效[7]，但是仍缺乏多中心的大样本的研究来进一步印证。

　　近年来，随着干细胞治疗研究的深入，新出现的证据支持子宫内膜干细胞存在于人体的基底层和功能层中，并且认为在每个月经周期，这些干细胞会对子宫内膜的再生起作用，甚至于非子宫内膜干细胞似乎也能在子宫内膜再生中发挥作用;造血和非造血骨髓来源的干细胞(BMDSCs)通过损伤刺激会被招募到子宫内膜。当造血祖细胞被招募到子宫上皮，发挥在上皮再生的重要作用时，有研究通过骨髓、月经[10]血提取干细胞治疗子宫内膜薄及反复胚胎种植失败的患者后妊娠，但是由于技术的难度及缺乏大样本的研究，目前无法大规模应用于临床实践。

　　由此可见，正常子宫内膜由于其生理特点，周而复始生长，但是由于人工流产、刮宫及各种官腔操作，造成其基底膜的损伤，以及感染造成继发性子宫内膜损伤，目前的治疗方法都不尽人意，虽然内膜薄对于已完成生育任务的女性来讲可能并无大碍，但是有生育要求者来讲确实存在胚胎种植困难。虽然存在以上薄型内膜在胚胎种植上的不利因素和治疗上的困难，但是我们仍要在此基础上解决患者的生育问题，建议的方法：

　　首先，当发现内膜薄时，官腔镜的检查是必不可少的，通过检查可以发现是否存在子宫内膜的粘连并给予分离，同时建议取子宫内膜的活检和轻搔刮，一来明确子宫内膜是否存在其他病变，再着可能对下周期的胚胎种植有帮助。

　　在官腔镜和内膜活检病理已明确无异常的情况下，应鼓励患者通过各种方式尽早妊娠。实际上胚胎的种植取决于：胚胎质量、子宫内膜的容受性和胚胎对子宫内膜发育的应答三方面的因素。当通过各种干预手段子宫内膜的厚度无法改变后，胚胎的因素就起到至关重要的作用，已有多例内膜厚度为4 mm的妊娠及活产报道[12]。而女性的生育年龄又是胚胎质量的关键因素。所以这部分患者，在排除了患者子宫内膜器质性及病理性病变后，仍过分的纠结于子宫内膜的厚度，而忽视了患者年龄和胚胎的质量，势必遗误生育时机。

　　参考文献

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　　[2]Kasius A, Smit J G, Torrance HL, et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta- analysis[J]. Hum Reprod Update, 2014, 20(4):530-541.

　　[3]Turkmen e, BaSsullu N, Qomunoglu C, et al, Female genital system tuberculosis:a retrospective clinicopathological study of 1,548 cases in Turkish women[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,286(2):379-384.

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　　[5]Mahajan N. Endometrial receptivity array:Clinical application[J]. J Hum Reprod Sci, 2015, 8(3):121-129.

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　　[10]Zheng SX, Wang J, Wang XL, et al. Feasibility analysis oftreating severe intrauterine adhesions by transplanting menstrual blood-derived stem cells[Jl. Int J Mol Med, 2018, 41(4):2201- 2212.

　　[11]Parks JC, McCallie BR, Patton AL, et al. The impact ofinfertility diagnosis on embryo-endometrial dialogue[J]. Reproduction,2018, 155(6):543-552.

　　[12]Mahajan N, Sharma S.The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin?[J]. J Hum Reprod Sci, 2016, 9(1):3-8.