复方丹参注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗对妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清VEGF、IFN-^y水平及新生儿结局的影响

　   复方丹参注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗对妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清VEGF、IFN-^y水平及新生儿结局的影响

　　于亚莉1，冯辉2 1.南充市中心医院产科，四川南充637000;2.南充市中心医院口腔科，四川南充637000

　　摘要：目的探讨复方丹参注射液联合多烯磷脂酰胆碱对妊娠期肝内胆汁淤积症( ICP)患者血清血管内皮生长因子( VEGF)、吖一干扰素(IFN一1)水平及新生儿结局的影响，为及时纠正免疫紊乱、改善新生儿结局提供理论依据。方法选择70例ICP患者随机分为观察组和对照组各35例，对照组患者给予复方丹参注射液治疗，观察组患者给予复方丹参注射液+多烯磷脂酰胆碱治疗，均持续治疗10 d。比较两组患者瘙痒消失时间、黄疸消失时间及治疗前、后瘙痒评分，检测对比两组患者治疗前、后肝功能指标[总胆汁酸( TBA)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)]及血清VEGF、IFN一叮水平，统计对比两组新生儿结局。结果治疗前两组患者瘙痒评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组患者瘙痒评分低于对照组，瘙痒消失时间、黄疸?肖失时间短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者TBA、AST、ALT及血清VEGF、IFN-叫水平差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组患者TBA、AST、ALT、IFN一吖水平低于对照组，血清VEGF水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组新生儿缺血缺氧性脑病、黄疸、窒息及低体质量新生儿发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率17. 14%高于对照组的11. 43%，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用复方丹参注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗ICP能有效缓解瘙痒、黄疸症状，改善肝功能，提高血清VEGF水平，正免疫紊乱，改善新生儿结局。

　　关键词：复方丹参注射液;多烯磷脂酰胆碱;妊娠期肝内胆汁淤积症;新生儿结局

　　中国图书分类号：R714. 25文献标识码：B文章编号：10014411( 2018) 11-2438 04;doi:10. 7620/zgfyObj.j.issn.1001 -4411. 2018.1l-13

　　妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)为妊娠中、晚期特有疾病，以瘙痒、黄疸、血液胆汁酸水平升高为主要特征，发病率约0. 8%~12. 0%。其对孕妇健康影响不大，但易导致早产、胎儿窘迫、新生儿窒息、围产儿病死等，尤其在妊娠晚期具有较高突发性死胎风险。目前其病因与病理机制尚未阐明，临床多认为ICP不良妊娠结局与雌激素分泌异常、胆汁酸水平升高等因素密切相关。故临床多采用地塞米松磷酸钠、熊去氧胆酸等调节雌激素、控制胆汁酸水平。近些年研究发现血管调节异常、Thl/Th2平衡紊乱在ICP发病、不良妊娠结局发生中具有关键作用，主要表现为外周血血清血管内皮生长因子( VEGF)水平降低，1一干扰素(IFN一^y)等Thl细胞因子水平升高。因此，调节血管及免疫功能对改善预后具有重要意义。复方丹参注射液为治疗心脑血管疾病、慢性肝炎常用药物，其对妊娠期胎盘血液循环具有较大影响，可改善胎盘血供。而多烯磷脂酰胆碱多用于肝病辅助治疗，能改善肝、胆功能，调节免疫反应J。目前国内关于基层医院联合应用复方丹参注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ICP前瞻性研究报道尚不多见，本研究探讨该方案对ICP患者血清VEGF、IFN -叫水平及新生儿结局。的影响。现报道如下。

　　l资料与方法

　　1.1 一般资料选择2015年12月- 2017年4月南充市中心医院收治的70例ICP患者随机分为观察组和对照组各35例。观察组患者年龄21~38岁，平均( 28. 24+4. 52)岁;孕周28~39周，平均(33. 47±3. 24)周;经产妇16例，初产妇19例;孕1次16例，2次14例，≥3次5例;病情分度：轻度11例，中度16例，重度8例。对照组患者年龄22~39岁，平均( 29. 21+5. 04)岁;孕周27~ 37周，平均( 32. 74+3. 41)周;经产妇17例，初产妇28例;孕1次15例，2次16例，≥3次4例;病情分度：轻度10例，中度18例，重度7例。两组患者年龄、孕周、产次、孕次、病情分度差异无统计学意义(P>0. 05)，具有可比性。本研究通过本院伦理委员会审核批准。

　　1.2纳入标准 ①均符合第8版《妇产科学》中ICP诊断标准。;②均伴有不同程度皮肤瘙痒、黄疸及肝功能指标异常;③知晓本研究并签署同意书。

　　1.3排除标准①其他疾病导致皮肤瘙痒、黄疸及肝功能指标异常者;②存在其他妊娠期合并症，并对妊娠结局产生影响者;，③人院时即出现终止妊娠指征者;④对本研究药物过敏者;⑤未在本院分娩者。

　　1.4 方法两组患者均给予地塞米松磷酸钠注射液(哈药集团三精制药股份有限公司，国药准字H23021682)、熊去氧胆酸片(河南双鹤华利药业有限公司，国药准字H41023388)治疗。对照组患者给予复方丹参注射液(上海中西制药有限公司，批号0808005)治疗，复方丹参注射液20 ml+生理盐水250ml静脉滴注，1次/d。观察组患者给予复方丹参注射液+多烯磷脂酰胆碱(深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司，国药准字H20113068)治疗，多烯磷脂酰胆碱注射液10 m1+5%葡萄糖500 ml，静脉滴注，1次/d，两组均持续治疗10 d。

　　1.5观察指标①对比两组患者瘙痒消失时间、黄疸消失时间及治疗前、后瘙痒评分。瘙痒评分：1分：轻度瘙痒，无须搔抓可消失;2分：中度瘙痒，需轻微搔抓缓解;3分：重度瘙痒，需持续搔抓缓解;4分：极度瘙痒，持续搔抓无法缓解阳】。②采集两组患者4 ml空腹外周静脉血，2 500 r/min离心取上层血清，以酶联免疫吸附法( ELISA)测定血清IFN-一y水平，试剂盒购自北京晶美生物技术公司;以放射免疫分析法测定血清TBA水平，酶偶联反应法测定血清AST、ALT水平，双抗体夹心ELISA法测定VEGF水平，试剂盒均购自武汉华美生物工程有限公司。③比较两组新生儿结局。④比较两组患者不良反应发生率。

　　1.6统计学分析 通过SPSS 21.0分析数据，计数资料、计量资料分别以[例(%)]、(i±s)表示，数据比较分别采用X2检验、￡检验，P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 两组患者瘙痒评分、瘙瘁消失时间、黄疸消失时间比较治疗前两组患者瘙痒评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组患者瘙痒评分低于对照组，瘙痒消失时间、黄疸消失时间均短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　　表1两组患者瘙痒评分、瘙痒}肖失时间、黄疸消失时间(i±s)

　　2.2 两组患者肝功能指标水平比较 治疗前两组患者TBA、AST、ALT水平比较，差异无统计学意义(P>0. 05);治疗后，观察组患者TBA、AST、ALT水平低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　2.3 两组患者血清VEGF、IFN -吖水平比较 治疗前两组患者血清VEGF、IFN一^y水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，观察组患者血清VEGF水平高于对照组，IFN一叫水平低于对照组，差异有统计学意义

　　2.4 两组新生儿结局比较 观察组新生儿缺rfiL缺氧性脑病、黄疸、窒息及低体质量新生儿发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

　　表4两组新生儿结局[例(%)]

　　2.5 两组患者不良反应比较 观察组患者不良反应发生率17. 14%高于对照组的11. 43%，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

　　表5两组患者不良反应发生率[例(%)]

　　3讨论

　　ICP为严重妊娠期并发症，主要危及胎儿及新生儿生命健康。由于其主要发生于雌激素分泌高峰期，多数学者认为其发病与雌激素水平异常有关。已知雌激素水平升高可影响毛细胆管内Na+ - K+ -三磷酸腺苷酶系统功能，导致胆汁分泌功能减退，胆汁浓缩，且雌激素水平升高妨碍肝脏对胆盐摄入、转运、排泄循环，增加毛细血管通透性，进而使胆汁内水分渗透进入血液增加胆汁浓度，增大胆汁瘀滞程度，引发胆汁淤积症，因而调节雌激素水平为ICP治疗主要途径之一。同时研究认为，高胆汁酸环境下一系列胎盘病理变化为ICP胎儿预后不良重要原因。高浓度胆汁酸可导致胎盘滋养层细胞增生等病理性变化，影响胎盘合成及转运功能，并降低胎儿血流灌注，导致胎儿急性缺氧，因而降低血液内胆酸浓度十分重要。

　　目前，临床尚无ICP规范治疗方案，地塞米松磷酸钠、熊去氧胆酸较为常用。其中地塞米松能通过抑制胎儿肾上腺硫酸脱氢表雄酮分泌降低雌激素水平，进而减少因雌激素升高而引发的胆淤，并能促进肝脏代谢胆红素，控制肝损伤。而熊去氧胆酸主要通过善胆盐肝肠循环紊乱，降低血液内胆酸浓度。复方丹参注射液临床主要用于缺血性心、脑血管疾病治疗，主要成分为丹参、降香，具有活血化瘀功效。陈天天指出，复方丹参注射液具有扩张血管、清除自由基、抑制血小板凝集等多种作用，其能改善胎盘血液循环，增加胎儿血氧供应，进而减少不良新生儿结局。上述药物均可改善患者症状及胎儿预后，但治疗效果有限，可能与ICP发病机制较复杂有关。

　　目前，多烯磷脂酰胆碱在ICP应用受到广泛关注，其主要活性成分为，2一二皿油酰磷脂酰胆碱，能通过多种途径改善肝功能及胎盘环境。具体机制如下：①调节细胞色素P450 2F1活性，抑制肝细胞凋亡;②替换内源性磷脂，增加肝细胞膜流动性，促进肝细胞膜功能正常发挥，恢复受损细胞膜功能;③调节膜结合酶系统活性，抑制脂质过氧化，减少自由基生成，同时增强多种抗氧化酶活性，减少自由基对胎盘、肝脏、血管损害;④降低血清TBA平，稳定子宫节律，增大胎盘绒毛间隙，改善胎盘血液循环，减少胎儿缺血缺氧性疾病。本研究结果显示，观察组新生儿缺血缺氧性脑病、黄疸、窒息及低体质量新生儿发生率均低于对照组(P<0.05)，证实复方丹参注射液与多烯磷脂酰胆碱联合治疗ICP能改善新生儿结局。同时治疗后观察组患者瘙痒评分低于对照组，瘙痒消失时间、黄疸消失时间短于对照组，TBA、AST、ALT水平低于对照组(P<0.05)。结果充分表明复方丹参注射液与多烯磷脂酰胆碱联合治疗能促进患者症状改善，降低血清TBA水平，改善肝功能。且观察组患者不良反应与对照组比较无明显升高(P>0. 05)，表明联合甩药安全性较高。

　　VEGF是一种促血管和淋巴内皮细胞生长、分化因子，近些年研究显示在女性生殖过程中发挥重要作用。其可在妊娠早期促进胎盘血管网络成熟，保证胎盘及胎儿供血，于妊娠晚期调节血管完整性及通透性，维持母胎营养交换。Andraweera等指出，VFGF在妊娠全程均处于高表达状态，但在高浓度胆汁酸环境下，由于胎盘血管内皮细胞、胎盘绒毛滋养细胞功能受损，VEGF水平严重下降，进而导致滋养细胞和内皮细胞功能进一步受损，影响胎儿血氧供应，导致不良妊娠结局。因此，检测外周血中VEGF水平对评估ICP严重程度、预测妊娠结局具有重要价值。

　　临床研究认为，正常妊娠有赖于母体对胚胎组织免疫耐受，若免疫功能异常可导致多种不良妊娠结局。张莉等发现，ICP患者外周血血清IFN -叫水平明显升高，IL-4水平明显降低。IFN-^y是由Thl细胞分泌，II.-4由Th2细胞分泌，Thl/Th2平衡在妊娠期自身免疫调控过程中具有重要作用，因而推测ICP发生、发展及妊娠结局可能与Thl/Th2平衡紊乱引发母体对胚胎组织免疫排斥反应有关。Si等进一步指出，IFN一^y能使胎儿体内来自父方的白细胞抗原被母体T细胞识别，触发免疫排斥反应，导致胎儿被排斥。此外，IFN-7还可与TNF -仪协同促进自然杀伤细胞活化浸润，极大增加胎儿猝死风险，因而降低JFN一叮水平对改善妊娠结局具有重要意义。本研究结果显示，治疗后观察组患者IFN一^y水平低于对照组，VEGF水平高于对照组(P<0.05)，表明经复方丹参注射液与多烯磷脂酰胆碱联合治疗ICP能纠正免疫紊乱，有效控制病情，改善预后。

　　综上所述，采用复方丹参注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗ICP，能有效缓解瘙痒、黄疸症状，改善肝功能，提高血清VEGF水平，纠正免疫紊乱，改善新生儿结局。

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