我院1例川崎病患儿使用阿司匹林的用药咨询并文献复习

　　我院1例川崎病患儿使用阿司匹林的用药咨询并文献复习

　　胡利华，王晓玲(首都医科大学附属北京儿童医院，北京100045)

　　·论著.

　　[摘要]目的：探讨川崎病( KD)治疗中阿司匹林的合理用法，为提高临床药师用药咨询专业水平提供参考。方法：结合新临床证据，为KD患儿使用阿司匹林提供相关用药咨询服务，主要包括阿司匹林的使用剂量、疗程、不良反应以及药物的剂型选择。结果：KD治疗方案主要是急性期中高剂量阿司匹林联合静脉注射大剂量丙种球蛋白，之后以小剂量阿司匹林维持，这是目前国内国际推荐的治疗原则，且阿司匹林治疗的总体安全性较好。对于儿童用药，在选择阿司匹林剂型时，采用泡腾片溶解形成液体，比肠溶制剂更适合。结论：专业的用药咨询可使患者、药师、医师三方获益。

　　[关键词]川崎病;阿司匹林;用药咨询

　　[中图分类号] R969.3 [文献标识码lA [文章编号]1672-108X( 2018) 06-0033-03

　　Medication Consultation on Application of Aspirin in Children with Kawasaki Disease and Literature

　　Review

　　Hu Lihua.Wang Xiaoling(Beijing Childrerz's Hospital,Capital Medical Urtiversity,Beijing 100045,China)

　　[ Abstract] Objective: To probe into the application of aspirin in children with Kawasaki disease ( KD) , so as to provide reference for improvement of professional level of medication consultation. Methods: Combined with the latest clinical evidence, medication consultation service including the dosage, course, adverse drug reactions and dosage form selection was provided for children with KD. Results: Initial therapy in KD mainly concentrated in high-dose intravenous immune globulin and moderate-dose to high-dose aspirin, and then switched to a low-dose aspirin for maintainance, which was the current domestic and international recommended treatment principle. And the overall safety of aspirin treatment was better for children' s medications, the use of effervescent tablets in form liquids was more suitable than enteric preparations when selecting aspirin dosage forms. Conclusion: Professional medication consultation can benefit patients, pharmacists and doctors.

　　[Keywords] Kawasaki disease; aspirin; medication consultation

　　皮肤黏膜淋巴结综合征因由日本学者Tomisaku Kawasaki首次报道，故又称为川崎病(Kawasaki disease，KD)。KD是一种急性发热出疹性疾病，病变主要累及全身中小动脉，严重病例可引起冠脉扩张和冠状动脉瘤形成，发病年龄以婴幼儿多见，80 010在5岁以下，成人罕见。阿司匹林具有抗炎、抗血小板作用，是治疗KD的首选药物。本文旨在探讨KD治疗中阿司匹林的合理用法，为提高用药咨询专业水平提供参考。

　　1 病例资料

　　患儿男，年龄3个月，体质量6 kg，因确诊KD在外院住院治疗8d，期间予以大剂量人免疫球蛋白、大剂量阿司匹林治疗(具体剂量和疗程不详);出院医嘱“继续服用拜阿司匹林(阿司匹林肠溶片)，每天1次，每次30 mg，2周后复诊”。患儿母亲就前期大剂量使用阿司匹林和之后长期服用阿司匹林是否必需以及可能的不良反应等前来我院咨询。

　　2 药师结合文献分析病例

　　2.1 川崎病治疗中阿司匹林的剂量和疗程

　　KD急性期的治疗主要是中、高剂量阿司匹林联合大剂量的静脉注射丙种球蛋白( IVIG)。对于有形成冠状动脉瘤风险的高危患儿还可以联合糖皮质激素、英夫利昔单抗或依那西普辅助治疗。对于IVIG抵抗的KD患儿可以采用第二轮IVIG治疗，也可以采用糖皮质激素、英夫利昔单抗、环孢素、其他单抗类药物、细胞毒类药物(如环孢素)等二线治疗药物替换治疗。美国心脏病学会( AHA)等推荐在KD急性期应予以大剂量阿司匹林[ 80~100 mg/(kg.d)]，每日4次口服;热退后改为小剂量阿司匹林[3—5 mg/(kg.d)]，如患儿未出现冠状动脉病变，则小剂量阿司匹林维持至发病后6~8周;若患儿存在冠状动脉病变则要持续应用阿司匹林，直至超声心动图提示正常[3-4]。关于大剂量阿司匹林使用的时间，不同医疗机构推荐不一样，有些医疗中心推荐在患儿热退48—72 h后减量，而有的中心持续应用至发病后14 d及热退48—72 h以后。我国一般在急性期采用中等剂量阿司匹林，每日30~50 mg/kg，分3—4次服用，至热退48—72 h或发病后14 d后改为小剂量顿服维持[5-6]。这与《英国国家处方集》(儿童卷，BNFC，2016-2017)推荐剂量基本相同。在KD疾病后期，对于仅有小动脉瘤的患儿，使用低剂量阿司匹林单药治疗足以预防血栓形成;对于有中等大小动脉瘤的患儿需联合使用低剂量阿司匹林和氯吡格雷;对于有大动脉瘤的患儿需短期联合使用阿司匹林、氯吡格雷两种抗血小板药以及抗凝药物华法林或低分子肝素心。

　　关于KD治疗中阿司匹林的疗程各国基本相同，但对于在疾病早期使用阿司匹林的剂量目前仍存有争议。检索基于循证医学原则的uptodate数据库发现，尚没有单独使用高剂量阿司匹林和中等剂量阿司匹林对KD患儿炎症症状和体征影响的随机对照研究。已有的随机对照研究表明，接受IVIG和阿司匹林联合治疗的KD患儿中，接受中等剂量阿司匹林治疗的患儿和接受高剂量阿司匹林的患儿之间发生冠状动脉异常的比例没有差异，这表明阿司匹林的剂量并不影响KD患儿冠状动脉异常的发生率。这也可能是我国权威资料均推荐KD疾病早期给予中等剂量阿司匹林的原因。

　　2.2 KD患儿使用阿司匹林的不良反应及注意事项

　　KD患儿使用阿司匹林的总体安全性较好，可能的不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛等)、出血、耳鸣、短暂的失聪、转氨酶升高、与剂量相关的溶血性贫血和极少的Reye综合征等。抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识指出阿司匹林可使消化道损伤增加2—4倍。阿司匹林通过双重机制对消化道造成损伤：(1)局部作用。对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障;在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜;也可损伤肠黏膜屏障。(2)全身作用。抑制胃黏膜的环氧酶(COX，包括COX-1和COX-2)活性，导致前列腺素(PC)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能，PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因p J。对使用抗血小板药物超过2年的成人调查发现，阿司匹林与另一临床常用的抗血小板药物氯吡格雷引起的不良反应情况无明显差异，但服用阿司匹林出现消化道不适换用氯吡格雷仍可能获得良好耐受10。Reye综合征与患儿同时合并水痘、流感病毒感染有关，主要发生于使用高剂量的阿司匹林期间，使用低的抗血小板剂量阿司匹林引起Reye综合征的可能性不大;对于合并流感的KD患儿急性期治疗以IVIG为主，可用对乙酰氨基酚退热心1，同时使用其他抗血小板药物。但从理论上讲，KD患儿发生这些不良反应的风险较高。有研究表明，KD患儿即使其水杨酸盐含量在治疗范围内，但由于低白蛋白血症其游离的水杨酸盐水平可能较高[11]。

　　此外，有文献报道阿司匹林引起KD患儿哮喘发作[12]。阿司匹林诱发哮喘与其药理作用有关，阿司匹林因为抑制前列腺素合成，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，从而导致内源性支气管收缩物质居于优势，诱发支气管痉挛。对于有喘息病史的患儿尤其应该注意阿司匹林哮喘的可能，一旦发生喘息，应立即给予平喘治疗，预防重症哮喘发作。

　　由于KD急性期的持续高热，临床有可能同时使用布洛芬退热。联合使用布洛芬会对抗阿司匹林诱导的不可逆的血小板抑制作用，因此对于有冠状动脉病变的患儿应避免用布洛芬退热，建议使用对乙酰氨基酚退热心1。包括布洛芬在内的其他非甾体类抗炎药可能影响阿司匹林的抗血小板作用，因此对于必须使用非甾体抗炎药物的KD患儿(比如关节炎患儿)可以用噻吩并吡啶类抗血小板药物(如氯吡格雷)代替阿司匹林。

　　2.3 阿司匹林剂型和规格的选择

　　通过“北京市医药阳光采购综合管理平台”查询“阿司匹林”共搜到23条记录，其中口服阿司匹林22条记录，具体包括普通片(50 mg)、肠溶片(25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g)、肠溶胶囊(75 mg、0.1 g)、泡腾片(0.1 g、0.5 g)和肠溶缓释片(50 mg)。阿司匹林由于对胃黏膜有刺激作用，常可见恶心、呕吐等胃肠道反应，因此长期用药通常情况应选用肠溶片或肠溶胶囊。

　　儿童用药的剂型选择与成人相比，还需考虑儿童服药的方便性以及量取不同年龄段儿童用药剂量的方便性。一般来说婴幼儿首选滴剂和糖浆剂;2~5岁的学龄前儿童可使用溶液剂、糖浆剂、悬浮液、泡腾剂等，而大颗粒的胶囊剂、丸剂或片剂给儿童使用可能造成吞咽困难及损伤[13-。另外，肠溶片、肠溶胶囊要求整片(粒)吞服，不适合给低龄儿使用。泡腾片可溶解为液体，方便精确量取剂量，也方便儿童服用，是一种适合儿童使用的剂型。

　　3药师的建议及其采纳情况

　　3.1 关于KD患儿使用阿司匹林的必要性及安全性

　　我国权威资料推荐KD急性期的治疗主要是大剂量的静脉注射丙种球蛋白联合中等剂量[30~ 50 mg/( kg.d)]阿司匹林;中等剂量的阿司匹林用至发病后14 d或热退48—72 h以后，之后立即减量至小剂量[3—5 mg/( kg.d)]维持6~8周或至超声心动检查正常。本例患儿体质量6 kg，“急性期阿司匹林剂量180~300 mg/d，之后给予18~ 30 mg/d维持”属于合适剂量范围。阿司匹林的使用疗程国内外均推荐小剂量维持至发病后6~8周(未出现冠状动脉异常)或直至超声心动图提示正常。KD患儿使用阿司匹林的总体安全性较好，可能的不良反应包括胃肠道反应、出血、耳鸣、短暂的失聪、转氨酶升高等，出现不良反应应及时就诊。

　　3.2 关于如何准确给予患儿30 mg的剂量

　　阿司匹林肠溶片不方便准确分割剂量(肠溶片通常要求整片吞服)，因此建议可以换用阿司匹林泡腾片0.1 g规格，用适量水溶解后用量杯准确量取总体积的3/10即可。

　　3.3 药师建议的采纳情况

　　通过用药咨询与药师专业的解答，患儿家长认可并接受了药师的建议，就诊后医生开具处方时亦选择了阿司匹林泡腾片0.1 g。

　　4讨论

　　在新医改背景下，如何为患者提供更专业、更优质的药学服务是当下每一位药学工作者需要思考的问题。一直以来门诊患者用药缺乏药师的全程监测和指导，用药咨询工作主要为门诊患者提供药物使用方面的指导，可以很好的弥补这一缺失;另外用药咨询工作更是加强了医、药团队的合作，让临床医师更专注于疾病诊疗，药师也因为从事药学专业特色的工作而树立新的职业形象、提高职业满意度。咨询药师在实际工作中可能面临不同专业疾病的用药咨询，因此，咨询药师必须坚持不断学习，以拓宽自己的业务知识面，提高用药咨询的专业水平。

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