上海某儿童医院住院患儿分剂量口服缓控释片或肠溶片的使用调查

　　上海某儿童医院住院患儿分剂量口服缓控释片或肠溶片的使用调查

　　徐步龙1，施芳红2，李浩1，黄诗颖1，沈安乐1(1.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海200127;2.上海交通大学医学院附属仁济医院，上海200127)

　　[摘要]目的：分析儿童医院住院患者常用的口服肠溶片、缓(控)释片的常用剂量，对比相关药品现有规格剂量，为儿童适宜小剂量规格的确定提供参考。方法：收集2014年1月至2016年12月上海交通大学附属上海儿童医学中心住院患儿常用的口服肠溶片、缓(控)释片的全部院内处方数据，对常用剂量的使用频率进行分析。结果：儿童医院常用口服肠溶片、缓释片共5种，其中肠溶片3种，缓释片2种，无控释片。硫酸吗啡缓释片、氯化钾缓释片和奥美拉唑镁肠溶片现有剂量规格与临床需求相匹配，无需新增小剂量规格。吲哚美辛肠溶片12.5 mg、呋喃妥因肠溶片12.5 mg或25.O mg为需要新增的剂量规格。结论：现有儿童用口服肠溶片、缓(控)释片低剂量规格与儿童医院临床实际需求不能完全匹配，建议新增适宜儿科用药的新剂型或增加相应小剂量规格，以满足儿科用药需求。

　　[关键词]儿童;肠溶片;缓控释片;分剂量;小剂量规格

　　[中图分类号] R969.3 [文献标识码]A [文章编号]1672-108X(2018)06-0030-04

　　Investigation on Use of Oral Sustained-Release Tablets or Enteric-Coated Tablets in Hospitalized Children from a Children' s Hospital in Shanghai Xu Bulong', Shi Fanghong2, Li Hao', Huang Shiying', Shen Anle', Zhang Shunguo', Chen Minling'(i. Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shatzghai Children' s Medical Center, Shanghai 200127, China; 2. Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Renji Hospital, Shanghai 200127, China)

　　[ Abstract] Objective: To analyze the common dose of oral enteric coated tablets and sustained-release tablets in children' s hospital,and to compare the dose of related drug specifications, so as to provide reference for the determination of the optimum minimum dose specifications for children. Methods: Oral enteric coated tablets, sustained-release tablets prescription data were collected from Jan.2014 to Dec. 2016 in Shanghai Children' s Medical Center. Frequency of commonly used dosage was analyzed and the most commonly used dosage rate was listed. Results: Totally 5 kinds of enteric coated tablets and sustained-release tablets were'commonly used in children' s hospital including 3 kinds of enteric coated tablets, 2 kinds of sustained-release tablets and no controlled release tablets. The existing dose specifications of morphine sulfate sustained-release tablets, potassium chloride sustained-release tablets and omeprazole magnesium enteric-coated tablets matched the clinical requirements with no need to add new minimum dose specifications. Indometacin enteric-coated tablets (12.5 mg) and nitrofurantoin enteric-coated tablets (12.5 mg or 25.0 mg) were required for new dose specifications. Conclusion: The existing minimum dose specifications of oral enteric coated tablets and sustained release tablets in children' s hospital rlo not fully match the clinical needs. New suitable formulations of pediatric drug or a corresponding increase in the minimum dose specifications are still needed in order to meet the needs of pediatric medication.

　　[ Keywords] children; enteric coated tablets; sustained-release tablets; sub-dosage; minimum dose specifications

　　缓控释制剂( sustained-release preparations)即用药后能长时间持续释放药物以达到长效作用的制剂。口服缓控释制剂主要包括骨架片、渗透泵制剂、多单元给药系统等。采用缓控释给药系统可以减少因吸收特性而造成的血药浓度峰谷现象，进而减少因血药浓度过大而导致毒副作用的发生[2-3]。肠溶片是指在胃液中不崩解，药物在到达肠道后在肠液中崩解和吸收的一类片剂，其处方工艺主要是在普通片剂外包裹一层肠溶包衣。肠溶片可以防止药物在胃内破坏或降低药物的胃肠道不良反应。儿童由于个体差异大，部分临床常用的缓控释片剂或肠溶片如无适宜于儿科临床需求的小剂量规格，则需要对药品进行分剂量，此种情况容易导致潜在的临床用药安全隐患。因此，调研儿童医院院内常用的口服缓控释片剂及肠溶片剂各剂量使用频率，构建适宜于儿童临床需求的适宜小剂量规格显得尤为重要。

　　1 资料和方法

　　1.1 儿童医院住院患者常用口服肠溶片、缓(控)释片品种目录及处方抽取

　　依据上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心住院药房上柜药品目录，选取上海儿童医学中心住院患儿常用的口服肠溶片、缓释片品种，制定儿童医院住院患者常用口服肠溶片、缓缓(控)释片品种目录。依据品种目录，抽取2014年1月1日至2016年12月31日上海儿童医学中心住院患者相关药品全部处方数据，剔除出院带药、病区内备药的处方数据，依据处方信息计算相关药品各剂量院内使用频率。1.2肠溶片、缓(控)释片常用剂量及现有规格剂量在儿童中的使用情况以药品单次使用某剂量1次作为该药品剂量1次使用频次，计算相关药品不同使用剂量的使用频率。药品某一剂量使用频率=药品某剂量使用频次/该药品总使用频次x100 010。

　　1.2建议新增的小剂量规格目录及使用频率预评估

　　依据本次调研的相关药品各剂量使用频率，获得儿童医院常用口服肠溶片、缓(控)释片常使用剂量，列出更符合临床实际需求的小剂量推荐规格。以推荐新增加的小剂量规格代入2014年至2016年该药品全部处方中，以新增剂量规格的全部整数倍剂量使用频次预计该剂量规格的使用频率，并与现有规格剂量的使用频率进行对比，以此推断是否需要新增该剂量规格。

　　2结果

　　2.1 儿童医院住院患者常用口服肠溶片、缓(控)释片的药物种类

　　调研结果显示，样本医院住院患者常用的口服肠溶片、缓(控)释片共5种，其中肠溶片3种，缓释片2种，无控释片。参考《新编药物学》药物分类方法，将上述5种药品按药理作用进行系统分类。见表1。

　　表1 住院患者常用口服肠溶片、缓(控)释片

　　剂型{再巨百石磊石;i‘厂一 规格 主要药理学归类

　　晕片(美施康定)

　　缓释片萎茬茹娄霁斧片

　　吲哚美辛肠溶片

　　肠溶片奥美拉唑镁肠溶片(洛赛克)

　　呋喃妥因肠溶片

　　10 mg镇痛药物

　　500 mg电解质平衡调节药物

　　25 mg 解热镇痛抗炎药物

　　10 mg质子泵抑制剂

　　50 mg化学合成的抗菌药物

　　2.2儿童医院住院患者常用口服肠溶片、缓(控)释片常用剂量及使用频率

　　硫酸吗啡缓释片(10 mg)和氯化钾缓释片(500 mg)现有规格三年平均整粒剂量使用频率大于90%，提示缓释片现有规格剂量满足临床实际需求。奥美拉唑镁肠溶片(10 mg)现有规格三年平均使用率为74. 73%，且样本医院目前配备注射用奥美拉唑钠(洛赛克，40 mg)，低剂量可采用静脉给药。吲哚美辛肠溶片和呋喃妥因肠溶片在现有规格整粒剂量使用率均低于50%，临床日常用药时需要对药片进行分剂量才能满足临床需求，见表2。

　　表2常用口服肠溶片、缓释片常用剂量使用频率

　　通用名(商品名) 规格 剂量 使用频率%

　　硫酸吗啡缓释片(美施康定) 10 mg 整粒剂量 92. 94

　　氯化钾缓释片 500 mg 整粒剂量 95. 33

　　整粒剂量 19. 40

　　吲哚美辛肠溶片 25 mg 12.5 mg 27. 62

　　6. 25 mg 7.77

　　整粒剂量 76. 66

　　奥美拉唑镁肠溶片(洛赛克) 10 mg

　　5 mg 9.63

　　整粒剂量 27. 25

　　25 mg 33. 25

　　呋喃妥因肠溶片 50 mg

　　20 mg 12. 61

　　12.5 mg 11. 16

　　2.3 儿童医院住院患者常用口服肠溶片、缓(控)释片推荐新增剂量规格及预评估

　　通过对表2中各药品常用剂量进行分析，我们认为硫酸吗啡缓释片(10 mg)和氯化钾缓释片(500 mg)现有规格剂量适用于儿科临床，不作新增剂量规格推荐。样本医院同时配备奥美拉唑镁肠溶片(洛赛克，10 mg)和注射用奥美拉唑钠(洛赛克，40 mg)，可满足不同年龄段儿童需求，因此不作新增剂量规格推荐。吲哚美辛肠溶片和呋喃妥因肠溶片则由于儿童用量较小，临床用药前需对现有药品进行分剂量，建议新增更小规格的药品。吲哚美辛肠溶片目前市场只有25 mg规格，建议增加12.5 mg或6. 25 mg规格药品。经核算，6.25 mg的吲哚美辛预评估后使用率为58. 780/0，12.5 mg预评估后使用率为50. 810/0。由于目前6.25 mg吲哚美辛肠溶片使用率低于10u/o，因此建议增加12.5 mg为小剂量规格。吲哚美辛除片剂外还有口服混悬液(规格10 mL：20 mg)，该剂型更符合儿科临床实际需求。呋喃妥因肠溶片目前只有50 mg规格，经预评估，25 mg和12.5 mg规格使用率分别为61. 94%和73. 11%。呋喃妥因目前除片剂外国内市场上仅存在栓剂(规格0.1 g)，因此建议增加25 mg或12.5 mg规格。

　　3讨论

　　儿童个体差异较大，部分低龄患儿采用低剂量治疗，如无适宜于儿科临床的专属药品，则需要采用成人规格的药品来进行治疗。在儿科临床实际用药过程中，非儿童专属片剂由儿科药师分剂量已经成为儿科药学工作新常态‘副。相关研究表明，通过切药分割器分割的1/2片剂合格率可以达到75 010，然而通过手工、剪刀、刀片分割等方法进行片剂的分剂量合格率较低，且四分之一以上的片剂无论采取何种分剂量方式均无法通过7.0版《欧洲药典》规定的片剂分剂量准确性测试。我国《医疗机构药事管理规定》自2011年3月1日起正式实施，其中第二十九条规格定，住院(病房)药品调剂室对口服药品实行单剂量调剂配发。儿童住院患者日常用药按单剂量发放，则必须对现有片剂进行分剂量。氯化钾缓释片和硫酸吗啡缓释片(美施康定)均为生物溶蚀性骨架片。其主要骨架材料是不溶于水，但在体液中可以逐步溶蚀的蜡质材料，通过孑L道扩散与骨架溶蚀控制药物释放‘纠。吲哚美辛由于对胃肠道副作用较大，自1990年起，中国药典改作肠溶衣片p1。呋喃妥因因其可刺激胃部引起胃肠反应而制备成肠溶片。奥美拉唑制备成肠溶片可以防止奥美拉唑在胃内经胃酸提前活化而降低药效。因此，缓控释片剂和肠溶片剂在日常使用过程中禁止分剂量、咀嚼服用。

　　本次调研结果显示，硫酸吗啡缓释片(美施康定)整粒使用率为92. 94%，氯化钾缓释片整粒使用率为95. 33%，提示缓释片剂院内处方分剂量使用情况较少。一方面由于样本医院配备了硫酸吗啡缓释片对应的注射液剂型，且氯化钾普通片和注射液均同时配备，对于用药量较少的患儿多采用传统片剂进行分剂量或采用静脉注射给药的方式，因此不做新增小剂量规格推荐。缓释片由于具有特殊的处方工艺，因此不能对药品进行分剂量。硫酸吗啡缓释片在说明书中指出该药必须整粒吞服。如掰开、碾碎或咀嚼，则可能导致潜在性致死剂量的吗啡快速释放和吸收，进而引发医疗事故。奥美拉唑镁肠溶片由于样本医院配备了对应的注射用奥美拉唑钠(洛赛克，40 mg)以用于低龄患儿或无法经口服给药的患儿，因此不作新的小剂量规格推荐。吲哚美辛肠溶片整粒剂量使用频率<20%，而目前市场上无小于25 mg的片剂规格，因此建议增加更小剂量的片剂规格。由于6. 25 mg剂量的吲哚美辛肠溶片年均使用率低于10%，而12.5 mg为常用剂量，因此建议增加12.5 mg规格为小剂量规格。除肠溶片外，目前国内市场有吲哚美辛口服混悬液(10 mL：20 mg)、贴片(35 mg)、栓(25 mg.50 mg)等多种剂型，而对于低年龄患儿，采用口服液体制剂更方便给药，因此建议将吲哚美辛口服}昆悬液(10 mL：20 mg)引进样本医院。呋喃妥因肠溶片目前国内市场上小剂量规格为50 mg，且缺乏液体剂型，因此，需要新增更小的剂量规格以满足儿科临床需求。本次研究发现，如新增12.5 mg剂量规格的呋喃妥因肠溶片，则预估整粒剂量的使用率可以提升至73. 11%。因此建议增加12.5 mg或25 mg剂量规格，以满足儿科临床实际需求。

　　临床单次给药剂量与对应药品规格的一致，对临床用药安全性与经济性具有重要的意义。本课题组前期研究结果显示，儿童临床日常用药分剂量情况不仅存在于片剂、胶囊剂等非儿童专属药品中，部分儿童专属药品，如散剂、颗粒剂、干混悬剂等现有小规格剂量仍无法满足儿科临床日常需求。本课题组承接了九三学社上海市委参政议政课题“关于儿童用药品适宜性的研究”，希望通过对儿童常用药品各剂量使用频率进行分析，给出需要新增的适宜于儿科临床需求的相关药品适小剂量规格目录，以期改善现有儿科用药现状，提升儿科药学服务质量。

　　本研究尚有许多不足，仅针对一家儿童医院院内肠溶片、缓释片各剂量使用情况进行分析，虽然以该样本医院为调研对象的数据具有一定的区域代表性，但该项研究并未在全国范围内同时开展，存在一定的局限性。因此，针对不同地区不同医疗机构的儿童常用肠溶片、缓释片适宜性规格有待进一步研究。

　　参考文献

　　[1]李腊蕊，朱家壁，口服固体缓控释制剂研究进展[J].中国药科大学学报，2006，37 (1)：14-17.

　　[2]朱兰，顾鹏，李健，等，口服缓控释制剂研究进展及临床应用[J].现代预防医学，2008，35 (10)：1983-1985.

　　[3]马平会.口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用[Jl.医学信息，2015，28 (11)：207.

　　[4]新怡康，普通阿司匹林、阿司匹林肠溶片临床应用胃肠道不良反应的比较[J].临床和实验医学杂志，2006，5(8)：1201.

　　[5]李英，贾露露，胡泊洋，等.国内13家儿童医院片剂分剂量问卷调查与儿童适宜规格的建议[J].中国新药杂志，2015，24( 23)：2756-2760.

　　[6]林艳，药片分剂量准确性考察及对儿童用药安全的影响[D].浙江大学，2014.

　　[7]中华人民共和国卫生部国家中医药管理局，医疗机构药事管理暂行规定[J].中国临床药学杂志，2002，11(5)：321-323.

　　[8]卫生部会同国家中医药管理局，医疗机构药事管理规定[J].中国执业药师，2011，8(3)：4144.

　　[9]王秉衡.吲哚美辛肠溶片包衣的工艺改进[J].中国药学杂志，1995，30(2)：112.

　　[10]胡萍，朱桂华.呋喃妥因肠溶片不良反应的临床观察[J].中国社区医师(医学专业)，2011，13 (23)：12.

　　[11]李浩，施芳红，刘菲，等，质子泵抑制剂与酸相关性疾病[J].世界华人消化杂志，2014，22(15)：2073 -2080.

　　[12]U H, MENG L,LIU F,et al.H+/K+-ATPase inhibitors:a patent review[J].Expert opinion on therapeutic patents, 2013,23 (1)：99-111.

　　[13]张忠，从一例癌痛患者谈硫酸吗啡缓释片的使用[J].特别健康，2014，5(5)：411-412.

　　[14]孙岩萍，牛润桂，康金秀，等，吗啡缓释片不同给药途径疗效与安全性的对比研究[J].中国现代药物应用，2014，8(1)：148-150.

　　[15]章凤君，吴海珊，朱国芳.应重视药品小规格剂量单位再分零使用时存在的问题[J].中国药房，2004，15(3)：183-184.

　　[16]李浩，施芳红，王永庆，等，儿童贵重药片规格合理性研究[J].医学研究杂志，2017，46(5)：48-51.

　　[17]李浩，施芳红，王永庆，等.以某儿童医院胶囊剂使用情况探讨儿童常用胶囊规格合理性[J].中国药师，2017，20(5)：869-871.

　　[18]李浩，施芳红，王永庆，等，儿童医院常用药物的使用剂量分析[J].世界临床药物，2017，38(3)：184-190.