单核细胞与高密度胆固醇比值可预测冠心病患者心血管事件

　　单核细胞与高密度胆固醇比值可预测冠心病患者心血管事件

　　董秋婷，张彦，李莎，吴娜琼，郭远林，朱成刚，高莹，董倩，刘庚，李建军

　　分子生物学的研究显示，单核细胞及巨噬细胞通过调整炎性反应相关细胞因子，介导炎性应答反应，可促进动脉粥样硬化疾病的发生及进展。单核细胞计数( MC)因其检测便捷，逐渐成为新型的心血管事件( CVE)预测因素相关研究的热点。HDL通过促进内源性胆固醇的逆转运，进而达到心血管保护作用。有研究发现，HDL还可以通过调节巨噬细胞中胆固醇的流向，抑制单核细胞中促炎性反应因子的表达，发挥抗炎作用。因此单核细胞与HDI。比值(MHR)可视为炎性反应的间接标志物。近有研究表明，MHR与冠状动脉旁路移植术(CABG)后出现心房颤动呈正相关,且MHR可作为急性心肌梗死患者接受急诊冠状动脉介入治疗术中出现CVE独立危险因素。但是，目前尚无研究探讨MHR对稳定性冠心病者远期CVE预测能力。因此，本研究以中国汉族接受冠状动脉血运重建的患者为研究人群，平均随访2年，探讨MHR预测冠心病患者。发生CVE的能力。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 连续入选2011年3月～2014年3月在阜外医院血脂中心住院治疗的患者3798例，男性2556例，女性1242例，平均年龄(62.o±7.0)岁。均为中国汉族。在2年随访过程中，168例失访，失访率4. 4%。失访原因包括拒绝随访、电话错误、地址错误等，择终完成随访的患者3630例，男性2554例，女性1076例，平均年龄(63.0±9.O)岁。

　　其中发生CVE 347例为事件组，未发生CVE 3283例为无事件组。人组标准：住院患者有明确冠状动脉病变，并拟行冠状动脉血运重建。排除标准：急性冠状动脉综合征，活动性肺源性心脏病，严重的系统性疾病，严重的血液系统疾病，1个月内有感染或系统性炎性反应疾病，严重的肝功能(谷氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶>正常上限3倍)和(或)肾功能异常(血清肌酐>132tlmol/L)，或者合并恶性疾病。本研究方案遵循赫尔辛基宣言，并通过阜外医院伦理委员会的审核。所有人组患者均签署知情同意书。

　　1.2方法本研究是一项前瞻性队列研究。收集人组患者详细的病历，记录传统心血管病危险因素及实验室检查结果。基线时抽取患者空腹静脉血16 ml，送至检验科分析基线实验室检测指标，包括I。DI_-C、HDI。C、TC、TG、高敏C反应蛋白(hsCRP)、纤维蛋白原和血常规。人组患者人院当天完成超声心动图检查，评估心功能;在入院后第2～3天完成冠状动脉造影(CAG)检查，明确冠状动脉病变，根据CAG结果，确定血运重建方案。采用Gensini评分评估患者冠状动脉病变的严重程度。狭窄程度评分参照文献[5]，每处病变的积分为狭窄程度评分与病变部位评分的乘积，每例患者的积分为所有病变积分的总和。

　　传统心血管危险因素定义参考我们之前的研究口3。血脂异常定义为空腹TC>5.1 mmol/I.或TG>1.7 mmol/IJ或正在应用他汀类调脂药物。高血压定义为≥2次不同时间测量血压≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或正在服用降压药物。糖尿病定义为多次不同时间测量空腹血糖≥7.0 mmol/L或正在服用降糖药物。患者每日吸烟>1支定义为目前吸烟者。又根据MC及MHR的三分位数，将人选患者分别分为3个三分位组：低MC分位组1312例(MC≤0.29×10"11)、中MC分位组1170例(MC:0.30～0.57×10”/IJ)和高MC分位组1148例(MC>O. 57×l0911，);低MHR分位组1312例(MHR≤o.31×10"/ mmol)、中MHR分位组1170例[MHR：(0. 32～0. 46)×lO'; /mmol]和高MHR分位组1148例(MHR>O. 46×10"/ mmol)。

　　1.3 随访 由护士通过标准化电话方式对人选患者随访。该护士对研究内容为盲态。随访时间段为患者入组后第6、12、24、36个月，随访截止时间为2017年4月。研究终点为CVE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛需住院治疗、脑卒中、心力衰竭以及非预期的冠状动脉血运重建(包括PCI或CABG)。非预期的冠状动脉血运重建定义为：患者因再发心绞痛相关症状而入院，经临床医师评估后，需要在此次住院周期内完成冠状动脉血　　运重建。患者出现CVE，则收集所有终点事件的相关病历资料。患者死亡由患者家属或患者的治疗人员电话告知。终由3位有经验且独立于本研究的医师对终点事件分类。

　　1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件分析数据，正态分布的连续变量以x±一表示，采用检验，非正态分布的连续变量以中位数表示，指数转换后采用f检验;分类变量以百分率表示，采用Z2检验，通过Cox比例风险模型统计CVE发生率，采用生存分析比较不同MC及MHR三分位组患者无事件存活率，采用R()C曲线判断MC和MHR预测CVE的价值。　

   　2 结 果

　　2.1 随访期发生CVE情况 3630例人选者随访时间中位数为24.6个月，共347例(9.6%)发生CVE，其中发生不稳定性心绞痛69例(19.9%)，事件发生时间中位数为26.5个月;发生非致死性心肌梗死32例(9.2%)，事件发生时间中位数为21.4个月;发生心力衰竭10例(2.9%)，事件发生时间中位数为22.1个月;因心绞痛药物控制不佳，需要接受PCI或CABG 169例(48.7%)，其中接受PCI患者为118例，事件发生时间中位数为24.7个月、接受CABG患者为51例，事件发生时间中位数为20.2个月;发生脑卒中43例(12.4%)，事件发生时间中位数为25.8个月;心血管死亡24例(6.9%)，事件发生时间中位数为23.9个月。

　　2.2事件组与无事件组基线资料比较 事件组年龄、Gensini评分、接受CABG及PCI、既往糖尿病和高血压比例、白细胞计数、中性粒细胞计数、MC、hsCRP及MHR均显著高于非事件组，药物治疗比例明显低于非事件组(PO. 05，表1)。

　　表1事件组与无事件组基线资料比较

　　2.3不同MC三分位组及不同HMR三分位组心血管疾病临床资料比较 高MC分位组患者Gensini评分及CVE发生率明显高于低、中MC分位组(P—0.000，表2，图1);高MHR分位组患者Gensini评分及CVE发生率明显高于低、中MHR分位组(P=0.002，表3，图2)。

　　表2不同MC三分位组心m管疾病临床资料比较

　　表3不同MHR三分位组心血管疾病临床资料比较

　　2.4 MC和MHR对心血管事件的风险预测价值单因素Cox比例风险模型分析提示，年龄、高血压、糖尿病、Gensini评分、白细胞计数、中性粒细胞计数、MC、MHR均与CVE的发生相关(P<0.05)。　　进一步校正影响建模的混杂因素(包括年龄、高血压、糖尿病和Gensini评分)后，多因素Cox比例风险模型分析结果显示，MC和MHR是冠心病患者发生CVE的重要危险因素(P

　　2.5 ROC曲线判断MC和MHR预测CVE的价值绘制ROC曲线显示，MC和MHR预测CVE的曲线下面积分别为0. 574( 95%CI:0.542～0.606，0. 01)，MC和MHR均有预测冠心病患者CVE的价值，且两者的预测能力无统计学差异(P>0.05)。

　　3讨 论

　　近年来，随着动脉粥样硬化病理生理机制研究的进展，越来越多的证据表明，炎性反应在动脉粥样硬化疾病的发生和进展过程中扮演着很重要的角色。本研究是一项以中国汉族人群CAG确诊的冠心病患者为研究对象的前瞻性研究，分析MHR及MC对冠心病患者CVE发生的预测价值。本研究提示，MHR增高与患者发生CVE密切相关。既往冠心病相关的病理生理学研究提示，炎性反应参与冠状动脉粥样硬化的发生和进展过程。单核细胞不但介导炎性反应应答，导致内皮细胞损伤，还引起循环中炎性因子表达增加，从而活化血小板，诱发血栓形成[7-8]。既往有研究发现，循环系统中MC升高与动脉粥样硬化的进展和斑块破裂导致CVE的发生密切相关凹]。因此,MC可作为冠心病患者发生CVE的预测因素。

　　HDL是血脂成分中重要的抗动脉粥样硬化脂蛋白，有研究发现，HDL通过抑制单核细胞中CDllb的活化，发挥抗炎性反应的作用口。因MC可作为炎性反应的指标，HDL可作为抗炎作用的指标，因此，理论上两者的比值，即MHR可作为炎性反应的新型标志物，用于预测临床CVE。

　　Kanbay等[12]对340例慢性肾病1～5期的患者平均随访33个月，结果提示，MHR升高的患者肾功能进行性恶化。另一项研究人组402例心房颤动患者，平均随访20.6个月，结果显示，MHR与导管射频消融术后心房颤动复发相关口朝。Kundi等14]发现，MHR与冠状动脉扩张的发生及冠状动脉扩张的严重程度呈正相关。

　　近2年有部分小规模临床研究表明，MHR可以作为CVE预测的新型标志物。以ST段抬高型心肌梗死接受急诊冠状动脉介入治疗的患者为研究对象，Cetin等[15]及Karatas等[16]发现，MHR是支架内血栓形成的独立危险因素，并且MHR与住院期间CVE发生及冠状动脉介入术后死亡呈正相关。Sercelik和Besnilicl7]以ST段抬高型心肌梗死患者为研究人群，分析TIMI评分与MHR的相关性，结果提示，MHR越高的患者TIMI评分越高，并且校正其他传统危险因素后，MHR为TIMI评分高危的独立预测因素。还有研究发现，在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，MHR与Syntax评分系统呈正相关，且MHR越高的患者住院期间发生CVE的风险越高[18-19]。

　　但是上述研究样本量较小，且目标人群为特殊的心血管疾病患者，目前尚无大规模前瞻性的冠心病患者研究，探讨MHR与MC与CVE的预测价值。基于此，本研究发现，在校正了年龄、糖尿病、高血压以及Gensini评分后，MHR与MC与冠心病患者发生CVE正相关，但通过ROC曲线分析，两者的预测能力无显著差异。

　　本研究的主要局限性，首先，本研究为单中心观察性研究，研究结果仅适用于中国汉族冠心病患者。其次，本研究的随访时间较短，CVE发生率较低，难以预测5年生存曲线。再次，本研究仅测定了研究人群基线的HDI。C及MC，随访时并未复查相关炎性反应指标，因此不能真实反映MC及MHR与CVE的关系。

　　综上所述，本研究表明，MHR是冠心病患者发生CVE的危险因素，其预测价值不优于MC。